Syntetické mRNA – ich analógové čiapky a ochorenia

Živé bunky a následne organizmy sa pri existencii riadia špecifickými zákonmi prírody. Optimálna ontogenéza, embryogenéza a morfogenéza fungujú pri rýchlosti rastu s nízkou entropiou. Táto nízka entropia ponúka makromolekulárnu štrukturálnu existenciu, ktorá zodpovedá zvýšeniu stupňa zložitosti, ktorá udržuje život. Komplexnosť a diverzifikácia prirodzenej evolúcie poskytla špeciálnu kontrolu kvality molekule mRNA a jej čiapočkám, aby sa zabezpečila: efektívna translácia proteínov, stabilizácia mRNA pred rozkladom a normalita bunkových funkcií. Genetická kontrola vďaka čiapočkám (CAP) narastá v komplexnosti s ohľadom na postup evolúcie druhov a je väčšinou evidentne zložitá u eukaryotoch (hlavne u cicavcov). Početné metylačné miesta na mRNA sú spojené s patologickými stavmi a čiapky na mRNA sú rozdielne metylované prirodzenými evolučnými procesmi, aby sa eliminovali bunkové homeostatické nerovnováhy. V tomto článku obsiahnem tzv. syntetické uzávery mRNA, ktoré sa pravidelne používajú na účely zvýšenia vakcinačnej stability a translácie imunizačných proteínov a zvýšenej väzby elF4E spojené s potenciálnou progresiou ochorenia v dôsledku bunkovej hypersenzitivity a patológie. Rovnako aj určité dráhy molekulárnej patogenézy, spojené s klinickými stavmi. Pokračovanie fosforylačnej kapacity dráhy mTORC1 mimo bunky predstavuje schopnosť vyvolať autoimunitu, rakovinu a ďalšie súvisiace klinické ochorenia.

Dysfunkcia a deregulovaná signalizácia mTOR sa podieľa na metabolických, neurodegeneratívnych a zápalových poruchách a malignít. Keďže mTOR inhibuje autofágiu za normálnych bunkových podmienok, jeho deregulácia zvyšuje bunkovú proliferáciu namiesto toho, aby podnecovala bunky k prirodzenej apoptóze. mTOR má ústrednú úlohu v imunitnej odpovedi a metabolizme cicavcov. Aktivita mTOR spojením extracelulárneho s intracelulárnym prostredím prispieva k regulácii adaptívneho imunitného systému, pričom má hlavnú úlohu v diferenciácii, maturácii, migrácii a prezentácii antigénu. Za prítomnosti vhodných podmienok, ako je prítomnosť kyslíka, aminokyselín, rastových faktorov a lipidov, zostáva mTOR vo svojej aktívnej forme a indukuje transláciu, syntézu lipidov a mitochondriálnu biogenézu. Nedostatok týchto podmienok je však inhibovaný signalizáciou mTOR a tým sa zvyšuje autofágia, čím sa vytvára spätná väzba. Premena pokojovej T bunky na aktívnu T bunku si vyžaduje živiny a aktívne reakcie glykolýzy. Úloha mTOR v normálnom fungovaní mozgu je veľmi nevyhnutná. Jeho správna funkcia prispieva k správnemu chodu mozgových neurónov a tvorbe vzruchu. Aktivita mTORC1 indukujúca transláciu mRNA v blízkosti synapsií mozgových neurónov je životne dôležitá pre vývoj celkového neurónového systému. S hyperaktivitou mTORC1 sú spojené neurodegeneratívne poruchy, Parkinsonova choroba, roztrúsená skleróza a Alzheimerova choroba. Deregulácia fosforylácie medzi elF4E a 4EBP-1 vedie k tumorigenéze. Prirodzená čiapočka mRNA má podstatné rozdiely v zložitosti a metyláciách v porovnaní s analógovými čiapočkami syntetizovanými na zvýšenie väzby na elF4E, podporu translácie a zníženie prirodzených šancí na procesy odstránenia čiapočky. Taktiež sa predlžuje existencia analógových uzáverov v translačných mechanizmoch. Preto je nutné, venovať tomuto osobitnú pozornosť, pretože deregulácia mTORC1 vedie k zvýšenej bunkovej proliferácie, bunkového rastu a indukcie onkogénov. To všetko má za následok chorobné stavy. Analógové čiapočky syntetických mRNA používané na očkovanie proti rakovine, na terapiu genetických porúch a v súčasnej dobe aj pri infekčných ochoreniach sú optimalizované na stabilizáciu a zvýšenie translácie kódovaných proteínov v mRNA s cieľom na zabezpečenie účinnej imunizácie.

Všetko má svoju prirodzenú funkciu a zámerné experimenty proti prírodným zákonom sa môžu nepríjemne odzrkadliť na zdraví.

Zdroje:

https://www.mdpi.com/2079-9721/9/3/57

https://www.witpress.com/elibrary/wit-transactions-on-ecology-and-the-environment

https://www.nature.com/articles/onc2012116

https://rnajournal.cshlp.org/content/11/1/77.short

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22500797/

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15077152/

https://www.annualreviews.org/doi/abs/10.1146/annurev.biochem.68.1.913