Modifikovaná mRNA vs TLR3

Predstavuje N1-metylpseudouridín zníženie imunity ?

Tí, ktorí čítali môj príspevok s názvom  „Vakcinácia voči RNA mutujúcim vírusom a jej možné následky  vďaka prirodzeným mechanizmom“, ktorý som publikoval pred rokom na mojom starom zrušenom profile som v ňom spomínal všetky prirodzené molekuly vrátane TLR receptorov, ktoré urputne reagujú na cudzie častice. TLR, RIG a microRNA boli mojím cieľom, nakoľko zohrávajú v organizme prirodzené obranné mechanizmy pred vírusovými patogénmi a najmä TLR je súčasťou dôležitého vrodeného imunitného systému. Ide presne o membránové receptory, ktoré sa exprimujú  na sentinelových bunkách. Predstavujú prvú obrannú líniu organizmu. V prípade narušenia integrity organizmu patogénmi, TLR receptory ich rozpoznajú a aktivujú reakcie imunitných buniek. V našom tele existuje 10 typov TLR receptorov a každý z nich má svoje špecifické postavenie.  Vedecky sa potvrdilo, že modifikované nukleotidy znižujú schopnosť mRNA šíriť imunitnú signalizáciu prostredníctvom RIG-I, čo svedčí o ich schopnosti ovplyvňovať interakcie proteín-RNA. Takže, mRNA s obsahom N1-metylpseudouridín mRNA (m1Ψ) riadi vysoké hladiny produkcie proteínu, sa pripisuje k tlmeniu aktivácií TLR3 receptora. Konkrétne TLR3 patrí do rodiny Toll-like receptorov (TLR) a zohráva základnú úlohu pri rozpoznávaní patogénov a aktivácii vrodenej imunity. A teraz to dôležité: TLR3 rozpoznáva molekulové vzory spojené s patogénmi, ktoré sú exprimované na infekčných agensoch, a sprostredkúvajú produkciu cytokínov na rozvoj účinnej imunity. Tento receptor je najhojnejší v placente a pankrease. Rozpoznáva dsRNA spojenú s vírusovou infekciou a indukuje aktiváciu NF-kappaB a produkciu interferónov typu I. Hrá tak úlohu pri obrane hostiteľa proti viacerým vírusom. NF-kappaB je rodina transkripčných faktorov, ktoré regulujú veľké množstvo génov zapojených do rôznych procesov imunitných a zápalových reakcií. Je primárne zodpovedná za transkripčnú indukciu prozápalových cytokínov, chemokínov a ďalších zápalových mediátorov v rôznych typoch vrodených imunitných buniek. Tieto zápalové mediátory sa môžu priamo podieľať na indukcii zápalu a pôsobiť nepriamo prostredníctvom podpory diferenciácie zápalových T buniek.

Nakoľko bunky prirodzene rozpoznávajú vírusovú RNA, tak okrem aktivácií NF-kappaB zvyšujú produkciu interferónu typu 1, prostredníctvom TLR3, ale aj TLR7 a TLR8. Každé začlenenie modifikovaných nukleozidov vrátane N1-metylpseudouridínu do mRNA, utlmujú aktivitu týchto dôležitých molekúl vrodeného imunitného systému. Dendritické bunky vystavené takto modifikovanej mRNA exprimujú výrazne menej cytokínov a aktivačných markerov.

Zdroje:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5661633/

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26342664/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/7098

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8043204/

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1074761305002116

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S027869152200206X?fbclid=IwAR3_GioK3xWowwDyatlWT4D7M8CZQiLftfNACO2UVInW81oNFMHvVyIB0wo#bib93