EXPERIMENTÁLNY REMDESIVIR

 

EXPERIMENTÁLNY REMDESIVIR

Remdesivir je prvý liek, ktorý bol schválený Americkým úradom pre kontrolu potravín a liečiv (FDA) na klinické použitie u hospitalizovaných pacientov s ochorením COVID-19. Ide o širokospektrálne antivírusové činidlo, ktoré v minulosti preukázalo antivírusovú aktivitu proti filovírusom (vírusy Ebola, Marburg), koronavírusom (SARS-CoV, MERS-Co-V, SARS-CoV-2), paramyxovírusom (vírus parainfluenzy typu III, Vírus Nipah, vírus Hendra, vírus osýpok a príušníc) a Pnemoviridae (respiračný syncyciálny vírus). Pôvodne bol vyvinutý proti vírusu Ebola, ale v randomizovaných klinických štúdiách nepreukázal efektívny účinok. 

Remdesivir (GS-5734) je fosforamiditový prekurzor monofosfátového nukleozidového analógu (GS-441524) a pôsobí ako inhibítor vírusovej RNA-dependentnej RNA polymerázy (RdRp), zameraný na proces replikácie vírusového genómu. Jeho mechanizmus účinku spočíva v súťaži s ATP o integráciu komplexu RdRp do vznikajúceho vlákna RNA. Po následnom začlenení niekoľkých ďalších nukleotidov dochádza k ukončeniu syntézy RNA. Vzhľadom na to, že remdesivir je v súčasnosti považovaný za experimentálny liek, jeho bezpečnosť ešte nebola úplne charakterizovaná. Aj napriek nedostatočným informáciám z klinických štúdií sa tento liek aplikuje hospitalizovaným covidovým pacientom. Je veľmi dôležité poznať kontraindikácie o lieku, no v tomto prípade sa o nich vôbec nič nevie. Aby bol remdesivir účinný, musí sa v hostiteľských bunkách metabolizovať na svoj farmakologicky aktívny analóg adenozíntrifosfát (GS-443902). Lenže z nedostatočných štúdií sa nevie, či dochádza u potkanov a králikov k tvorbe aktívneho trifosfát nukleozidového analógu (https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2020/20200703148664/anx_148664_sk.pdf).

Podľa vedeckej štúdií THE LANCET sa uvádza, že intravenózny remdesivir v porovnaní s placebom významne nezlepšil klinický priebeh ochorenia, úmrtnosť alebo čas do odstránenia vírusu u pacientov s vážnym ochorením COVID-19. Ďalej bolo zistené, že na myšacom modeli infikovaného vírusom SARS liečba remdesivirom začínajúca 2 dni po infekcii, potom, čo už vrcholila replikácia vírusu a poškodenie pľúcnych dýchacích ciest, síce znížila titre vírusu SARS-CoV-1, ale neznížila závažnosť alebo úmrtnosť ochorenia. Remdesivir v tejto štúdii neviedol ani k významnému zníženiu RNA SARS-CoV-2 ani k detegovateľnosti vo vzorkách horných dýchacích ciest alebo spúta napriek tomu, že v predklinických modeloch infekcie koronavírusmi vykazoval antivírusové účinky. Treba mať na zreteli, že zvierací model môže inak vykazovať mechanizmus účinku lieku (ako aj vedľajšie účinky) ako ľudský organizmus. THE LANCET popisuje aj to, že režim dávkovania intravenózneho remdesiviru bol adekvátne tolerovaný, ale neposkytoval významné klinické alebo antivírusové účinky u vážne chorých pacientov s COVID-19 a výskum štúdia bol obmedzený (https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)31022-9/fulltext). 

Všetky antivirotiká spadajúce do  kategórie nukleozidových a nukleotidových analógov sú známe svojou toxicitou. Nukleozidové a nukleotidové analógy podľa Joy Y Feng 2018 zo zdroja https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5890540/ hrajú významnú úlohu v antivírusových terapiách a sú cenené pre svoju pôsobivú účinnosť a vysokú odolnosť. Boli schválené na liečbu vírusu herpes simplex-1, HIV, HBV, HCV a chrípky a vyvíjajú sa nové lieky na liečbu RSV, eboly, koronavírusu MERS a ďalších nových vírusov. Táto trieda zlúčenín však tiež zaznamenala vysokú mieru opotrebovania v klinických skúškach kvôli toxicite Pri týchto činidlách je dokumentovaný rad toxicít špecifických pre liečivá alebo tkanivá, ako je periférna neuropatia, myopatia, pankreatitída a laktátová acidóza s hepatálnou steatózou. Ďalej Joy Y Feng vo svojej štúdií uvádza, že aj keď sa antivírusové nukleozidové analógy zameriavajú na replikačný mechanizmus vírusovej DNA a RNA, sa mitochondriálna toxicita prejavuje vo viacerých formách in vivo a je základom mnohých zlyhaní klinického štádia, ktorú je veľmi ťažké zistiť na zvieracích modeloch. K  jeho negatívnym účinkom sa vyjadril aj riaditeľ AIIMS, Dr Randeep Guleria „Je dôležité pochopiť, že Remdesivir nie je kúzelná guľka a nie je to droga, ktorá znižuje úmrtnosť a má škodlivé účinky ak sa podá skoro pred poklesom vašej saturácie (O2)“(https://www.india.com/news/india/remdesivir-not-magic-bullet-for-covid-19-it-has-harmful-effects-aiims-director-4597367/). Dokonca samotná WHO odporúča, aby sa tento liek nepoužíval u hospitalizovaných pacientov s covid19 (https://www.nbcnews.com/health/health-news/remdesivir-shouldn-t-be-used-hospitalized-covid-19-patients-who-n1248320). 

Vzhľadom na absenciu riadnych klinických štúdií, sa na Slovensku liek remdesivir stále využíva pre hospitalizovaných pacientov s COVID-19  aj napriek tomu, že WHO spochybnila jeho účinnosť.

Zdroje:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK563261/?fbclid=IwAR2sR1ugcZ9w0YkKUFjizvAK9IQ4rRVZQslpVzsdSgIXahy2fh_FGvrFNOw

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5890540/

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11144657/

https://www.nbcnews.com/health/health-news/remdesivir-shouldn-t-be-used-hospitalized-covid-19-patients-who-n1248320

https://journals.sagepub.com/doi/10.1177/2040206618758524

https://www.bbc.com/news/world-54566730

https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)31022-9/fulltext